脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
肺癌脑转移的治疗策略（一）外科手术治疗
与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；（3）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。
外科手术适应证：
（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。
（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等需要综合权衡。
值得注意的是，脑转移的患者均为晚期，手术选择应该谨慎。缺点：颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发。
①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发，但对放、化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌（SCLC）等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。
②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目≤3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT。
③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3cm者，一般不适合放射治疗，宜选手术；肿瘤最大径＜5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如肿瘤最大径为1～3cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。
④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。
（二）放射治疗
1.WBRT：WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变。对于有有效药物控制的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。
WBRT的适应证：
（1）非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；
（2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；（3）NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；
（5）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；
（6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。
随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，WBRT可能导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。Ⅲ期临床研究NRGCC结果显示，接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组，颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义，但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%，且差异有统计学意义。
SRT：脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）和大分割立体定向放射治疗（HSRT）。SRS定义为单次剂量或者2～5分次的SRT，具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点。
SRT和FSRT治疗的主要适应证：
（1）单发直径4～5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；
（2）≤4个转移灶的初程治疗；
（3）WBRT失败后的挽救治疗；
（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
（5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。
（6）局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。
对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。对于多发转移，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT。对于颅内转移的高危因素包括＞4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积＞6cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。
对于大体积病灶（通常为＞3cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗*性明显提高，因此建议采用FSRT。
由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。
3.同步加量放疗：对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。
（四）内科治疗
1.NSCLC脑转移患者的化疗
培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间（OS）明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。
替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。
2.SCLC脑转移患者的化疗：含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。
3.分子靶向治疗：靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。
（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼数据较多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼数据较少。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼脑转移控制率要优于第一代EGFR-TKIs。
（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)：目前已经获批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。与化疗相比化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼对颅内转移病灶的控制率更高。
（3）脉冲式治疗用药旨在通过增加血药浓度来达到颅内药物浓度提高的目的，进而发挥颅内病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向药物，由于第三代靶向药物能很好透过血脑屏障，目前使用较少。
4.抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果。
5.免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。
6.鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整体疗效还需要进一步确定。
（五）对症治疗
肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。
肺癌脑转移的治疗策略
NSCLC脑转移的治疗策略：
有EGFR/ALK等基因突变阳性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗。对于超过3个转移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗，患者出现脑内病灶进展后或有明显症状，予以WBRT。
驱动基因泛阴性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗。对于超过3个转移病灶，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗，有明显脑部症状联合WBRT；出现脑内病灶进展，予以WBRT。
脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者可以酌情考虑手术治疗。
SCLC脑转移的治疗策略：
对于3个以内的转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗，并行WBRT联合转移灶同步加量治疗；对超过3个转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗联合全脑放疗。
脑膜转移的治疗策略
（1）根据患者的基因突变情况，优先考虑血脑屏障通透性好的药物进行靶向治疗。
（2）全脑全脊髓放疗疗效不确切。
（3）鞘内化疗疗效不确切。
（4）酌情考虑Ommaya囊减压或注药治疗。
肺癌脑转移是影响患者生活质量及生存期的重要因素。肺癌脑转移的治疗需要根据患者的一般情况、肿瘤状态（是否存在寡转移）、基因状况、肿瘤的数目、大小等因素使用合适的治疗手段尽可能达到颅内转移病灶的根治状态。患者的症状仅是优先还是推后使用治疗措施的一个因素，对于有有效药物控制脑转移患者，尽可能推迟WBRT，WBRT可作为挽救治疗手段。
内容节选自肺癌脑转移中国治疗指南(年版)，中华肿瘤杂志年3月第43卷第3期。治疗策略部分对治疗方法进行了归纳总结，并对是否需要根据脑转移瘤的症状来选择治疗模式提出了自己的思考和意见。
徐清华，医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。