疾病简介
Meckel综合征（meckelsyndrome，MS）是一种罕见的致死性常染色体隐性遗传病，由德国解剖学家Meckel等在年首次报道的。该病临床上以枕部脑膨出、严重的多囊肾和轴后多指（趾）畸形等为主要特征[1]。发病率各国报道不一，芬兰约1/活产婴[2]，英国约为1/[3]，而印度古吉拉特邦中则高达1/[4]，我国仅见散发病例报道[5]。
致病机制
Meckel综合征的致病机制与纤毛功能异常有关。纤毛是一种多见于脊椎动物细胞的突起结构，分布于除白细胞外的所有细胞表面，具有高度保守性，在细胞迁移和胞内外信号转导途径上发挥重要作用。研究发现，某些基因编码的蛋白产物集中于纤毛或基体部，这些基因的突变可导致纤毛的组装及功能异常，由此导致的疾病被统称为纤毛相关类疾病[6]。
Meckel综合征具有高度的遗传异质性，目前已知可导致Meckel综合征的致病基因至少有17个[6]，包括MKS1、TMEM、TMEM67等。其中，TMEM67基因突变导致的Meckel综合征3型是最常见的一种类型，约占MS病例的16%[7]。
TMEM67定位于8q22.1，全长bp，包含28个外显子，编码由个氨基酸组成的跨膜蛋白，分布于肌动蛋白骨架及纤毛膜上。携带有TMEM67或TMEM基因突变的Meckel综合征患者细胞中，往往表现出细胞骨架中肌动蛋白或纤毛缺陷。TMEM67突变类型比较广泛，包括错义突变、截短突变、剪切位点突变及多个外显子缺失等。基因型表型分析发现，绝大多数的错义突变集中在TMEM67基因的8号和15号外显子上，尤其是与另外1个截短突变同时存在时[8]。
临床表现
Meckel综合征的经典三联征包括多囊肾、枕部脑膨出、多指/趾畸形，相关研究显示，95%~%有多囊肾；60%~80%枕部脑膨出，55%~75%有轴后性多指（趾）畸形[9]。中枢神经系统异常是诊断MS必备的表型，除最常见的脑膨出外，还可能有全脊柱裂、胼胝体发育不良、第四脑室孔闭塞综合征（Dandy-Walker畸形）、脑积水等[10]；内脏多囊病，主要为肾囊肿，其次为肝囊肿、胰及卵巢囊肿、多指（趾）和（或）并指（趾）畸形。此外，尚可伴有唇裂、生殖器官发育不全等多种畸形。25%伴有先天性心血管畸形，以单纯性心血管畸形，如房间隔缺损、主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭为多见，亦可有对生命威胁较大的复杂性心血管畸形。
具有典型表现的Meckel综合征患者经常死于围产期，大部分病例（90.2%）在孕11～36周可通过超声明确诊断，其中约2/3被终止妊娠，而出生后的患者也多数在生后几小时或数天内死亡，死亡原因多为肺发育不良和肾衰竭，目前记录到的最长存活时间为28周[11]。
诊断与治疗
诊断：Meckel综合征主要表现为经典的三联征，临床上妊娠期常规超声检查发现2种及以上典型的Meckel综合征表型时，即可明确诊断疾病。此外，基因诊断也是确诊Meckel综合征的重要手段。
治疗及预后：无特殊疗法，可对症治疗。预后不良，易流产和夭折，多死于严重中枢神经系统和肾脏病变。
案例分享
01
临床信息
小霖（化名），女，与其丈夫临床表现均未见异常，二人曾育有一胎，孕17周超声检查发现，胎儿多囊性肾发育不良，脑膜膨出，羊水量偏少，诊断为Meckel综合征，最终引产。胎儿流产组织基因检测发现，TMEM67基因携带c.del(p.GlyAspfs*27)和c.CT(p.Arg*)复合杂合突变，分别遗传自男女双方。现夫妻双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。
02
基本信息
女方：临床表型未见异常，TMEM67基因EX5:c.CT,p.Arg*Het；
男方：临床表型未见异常，TMEM67基因EX6:c.del,p.GlyAspfs*27Het；
先证者：MS患者，TMEM67基因EX5:c.CT,p.Arg*Het，
TMEM67基因EX6:c.del,p.GlyAspfs*27Het.
03
遗传咨询
变异相关信息：
先证者多囊性肾发育不良，脑膜膨出，确诊为Meckel综合征；基因检测发现，TMEM67基因携带c.del(p.GlyAspfs*27)和c.CT(p.Arg*)复合杂合突变，分别遗传自父亲和母亲。依据ACMG指南以及ClinGen序列变异解释，判断这两个突变均为致病突变。TMEM67是Meckel综合征3型（OMIM）的致病基因，呈常染色体隐性遗传，夫妇二人再次自然妊娠有1/4的几率生育患儿。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有Meckel综合征3型为目的的PGT-M检测。
PGT-M检测及单体型结果详情
检测样本
检测男女双方、先证者以及胚胎5个。
PGT-M检测结果
注：M0表示女方风险染色体，M1表示女方正常染色体；F0表示男方风险染色体，F1表示男方正常染色体。
结果说明
检测结果提示，胚胎2未遗传男女双方的风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，建议优先考虑。
单体型结果图示
注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询后台小编。
小结
Meckel综合征尚无有效的治疗方法，植入前遗传学检测和产前诊断是预防Meckel综合征患儿出生的主要方法。对于生育过Meckel综合征患儿的夫妇，及时发现并明确先证者患儿致病原因可为夫妇再次生育提供指导，减少出生缺陷儿的出生。此外，由于常规介入性产前诊断技术的有创性，以及经产前诊断确诊为Meckel综合征的胎儿需终止妊娠，给孕妇带来一定的身体和心理创伤。因此，胚胎植入前遗传学检测技术是避免Meckel综合征携带者夫妇再次生育Meckel综合征患儿，阻断致病基因在家系中的再发风险的最佳手段。
参考文献
[1]RadhakrishnanP，NayakSS，ShuklaA，etal.Meckelsyndrome：Clinicalandmutationprofileinsixfetuses[J].ClinGenet,,96(6):-.
[2]SalonenR，NorioR.TheMeckelsyndromeinFinland：epidemiologicandgeneticaspects[J].AmJMedGenet,,18(4):-.
[3]SellerMJ.Meckelsyndromeandtheprenataldiagnosisofneuraltubedefects[J].JMedGenet,,15(6):-.
[4]YoungID,RickettAB,ClarkeM.HighincidenceofMeckel’ssyndromeinGujaratiIndians[J].JMedGenet,,22(4):-.
[5]张靓璠,严恺,王英,等.多种遗传学技术联合运用对疑似Meckel综合征家系进行遗传学分析[J].温州医科大学学报,,49（10）:-.
[6]杨小梅,吴琦嫦，孙丽，等.8例胎儿Meckel-Gruber综合征的产前诊断分析[J].国际遗传学杂志，，42（5）：-.
[7]HartillV,SzymanskaK,SharifSM,etal.Meckel-GruberSyndrome:anupdateondiagnosis,clinicalmanagement,andresearchadvances[J].FrontPediatr,,5:.
[8]IannicelliM,BrancatiF,Mougou-ZerelliS,etal.NovelTMEM67mutationsandgenotype-phenotypecorrelatesinmeckelin-relatedciliopathies[J].HumMutat,,31(5):E-E.
[9]BarisicI,BobanL,LoaneM,etal.Meckel-GruberSyndrome:7Apopulation-basedstudyonprevalence,prenataldiagnosis,clinicalfeatures,andsurvivalinEurope[J].EurJHumGenet,,23(6):-.
[10]AHDAB-BARMADAM,CLAASSEND.AdistinctivetriadofmalformationsofthecentralnervoussystemintheMeckelGrubersyndrome[J].JNeuropatholExpNeurol,,49(6):-.
[11]BarisicI,BobanL,LoaneM,etal.Meckel-Grubersyndrome:apopulation-basedstudyonprevalence，prenataldiagnosis,clinicalfeatures,andsurvivalinEurope[J].EurJHumGenet,,23(6):-.
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