专家告诉你呲美莫司乳膏治白癜风效果怎样 http://baidianfeng.39.net/a_yqyy/140111/4325328.html帕金森病的基因检测和遗传一.概述二.帕金森表型的病因三.帕金森病分类四.帕金森病的基因检测五.帕金森病的遗传咨询一、概述：1.帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经系统退行性疾病，55岁以上人群的患病率大约为1%。2.原发性帕金森病（简称帕金森病）是因中脑黑质致密部色素（多巴胺能）细胞丧失而发病，表现有运动迟缓、肌僵直、静止性震颤、姿势不稳等，对左旋多巴有显著疗效。但引起上述症状群的疾病很多，临床表现与PD类似，统称为帕金森综合征（PKS）。3.由于抗PD药物只对PD有效，而对各种PKS效果不肯定或无效，故对PD及PKS必须严加鉴别，以免贻误病情或造成浪费。二、帕金森表型的病因：1.PD：PD是由于遗传因素和非遗传因素复杂的交互作用所引起，逐渐认识到遗传因素是PD的重要因素。约15%的PD患者具有阳性家族史，约5%-10%的PD患者是由单基因异常所致。2.帕金森综合征1）.继发性疾病：脑炎后、药物性（特别是抗精神病药物）、中*（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、CO、锰、汞等中*后）、血管性（多发性腔隙性梗死）、脑外伤、其他（肝脑变性、正常压力性脑积水、脑肿瘤、甲状腺功能亢进或减退等）2）.遗传性疾病：路易小体痴呆、亨廷顿病、肝豆状核变性、脑铁积聚的神经退行性疾病(NBIA)、家族性基底节钙化、神经棘红细胞增多症、部分肌张力障碍、部分SCA等3）.变性性疾病：进行性核上性麻痹、多系统萎缩、帕金森-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征、皮质基底节变性、阿尔茨海默病等。三、帕金森病分类：1.青少年帕金森病：发病年龄＜20岁，2.成年早发型帕金森病：发病年龄20-50岁3.成年晚发型帕金森病：发病年龄＞50岁常染色体显性遗传PD的发病年龄通常大于50岁，常染色体隐性遗传PD的发病年龄通常小于40岁。四、帕金森病的基因检测：1.PD的致病基因包括DJ1，ATP13A2，PINK1，DNAJC6，GBA，HTRA2，GIGYF2，EIF4G1，UCHL1，SNCA，ADH1C，PRKN，TBP，CHCHD2，LRRK2，ATXN2，ATXN8OS，VPS13C，VPS35，MAPT，SYNJ1，FBXO7，PLA2G6，GLUD2，SLC18A2等。2.LRRK2占成年PD的1%-2%。外显率因年龄、变异和种族而变。3.PRKN占成年PD的1%，占早发型成年AD的4.6%-10.5%。常染色体隐性遗传，进展缓慢，可有下肢肌张力障碍、运动障碍、反射亢进，轻度非运动表现。杂合子个体患PD的风险可能增加。4.PINK1占早发型成年AD的3.7%。常染色体隐性遗传，杂合子个体患PD的风险可能增加，部分患者仅发现一个杂合变异，部分患者在PINK1和DJ1基因上分别发现杂合子，提示双基因遗传可能。5.GBA占成年PD的3%-7%。发病年龄可能50span=""岁，认知障碍、非典型运动表现和严重进展的可能性更高；和痴呆、路易体痴呆相关；外显率因年龄、变异和种族而变；存在戈谢病家族史者更应该考虑。将GBA相关PD看做单基因病还是将GBA看做PD的风险因素存在一定争议。一些变异已经明确可以导致PD，将基因型-表型做一个详细的对应可能对于遗传咨询更有实际意义。基础和临床研究有助于解释这个现象。6.鉴别诊断疾病和基因：⑴路易小体痴呆（致病基因：SNCA，SNCB，GBA）、⑵亨廷顿病（亨廷顿病和亨廷顿样病均是由动态突变导致，致病基因：PRNP，JPH3）、⑶肝豆状核变性（致病基因：ATP7B）、⑷脑铁积聚的神经退行性疾病(NBIA)（致病基因：PANK2，REPS1，CRAT，COASY，C19orf12，FTL，PLA2G6，PLA2G6，WDR45）、⑸家族性基底节钙化（致病基因：XPR1，PDGFRB，SLC20A2，MYORG，JAM2，PDGFB）、⑹神经棘红细胞增多症（致病基因：VPS13A）、⑺肌张力障碍（肌张力障碍合并有PD样症状的类型包括DYT3(致病基因：TAF1)、DYT5(GCH1基因/TH基因)、DYT/PARK(SPR基因)、DYT12(致病基因：ATP1A3)、DYT16(PRKRA基因)等。GCH1基因相关的多巴反应性肌张力障碍(doparesponsivedystonia，DRD)是最常见的类型，DYT3是由TAF1基因内含子处存在SVA反转录转座子的插入导致）、⑻脊髓小脑性共济失调（SCA，SCA可有PD样表现(特别是SCA2型、SCA3型、SCA17型等)，但常以肢体共济失调为首发症状，表现为走路摇晃、步基宽、易跌倒，伴有构音障碍、眼球震颤、意向性震颤、锥体束征等，MRI可显示小脑萎缩。SCA2型、SCA3型、SCA17型的致病基因ATXN2，ATXN3，TBP均是动态突变致病）7.基因检测方案：7.1多数基因可以选用常规二代测序检测：临床/医学全外显子测序，全外显子测序等（注：若是第三方公司提供的检测项目，若有针对性Panel,需要问清楚特殊变异类型的致病基因是否包括以及是如何检测的）。根据发病年龄、临床表型等，考虑是否加做其他特殊检测（尤其是成年型帕金森病，如GBA在成年型帕金森病中比较常见，但多在50岁后发病，青少年型一般不考虑，除非是戈谢病患者）。7.2特殊情形：GBA存在假基因；ATXN2和ATXN8OS是帕金森病的易感基因，是共济失调的致病基因，致病变异类型是动态突变；鉴别诊断疾病的基因：亨廷顿病和亨廷顿样病均是由动态突变导致，相关基因为PRNP和JPH3。SCA2型、SCA3型、SCA17型的致病基因ATXN2，ATXN3，TBP均是动态突变致病；DYT3是由TAF1基因内含子处存在SVA反转录转座子的插入导致。GBA基因变异检测需要“长片段PCR+二代测序”或其他针对性方法（如三代测序）、动态突变检测需要“PCR+毛细管电泳”或其他针对性方法（如三代测序）。TAF1基因内含子处SVA反转录转座子的插入检测需要三代测序或针对性方法。五、帕金森病的遗传1.病因不明的典型晚发性PD：病因不明的典型晚发性帕金森病一般认为是多因素疾病，如遗传和环境的交互作用所引起。帕金森病在普通人群中较为常见，终生累积发病风险（如至85岁）为4%。对于病因不明的典型晚发性帕金森病患者的一级亲属的终生累积发病风险估计为一般人群的2倍（8%）。2.常染色体显性遗传PD：对于晚发病种来说，疾病的外显率受到年龄影响，且一些相关基因的外显率本身也是有所降低的，或者携带致病变异的个体过世较早等原因，不一定存在家族史。患者将致病变异传递给后代的风险是50%，GBA和LRRK2相关致病变异携带者的外显率较低。不同变异的外显率也有所差异，具体变异的外显率或可根据文献报道进行评估。咨询原则是根据具体基因和具体变异，结合家族史和文献等综合评估。3.常染色体隐性遗传PD：DJ1、PINK1或PRKN杂合子携带者患PD的风险可能有所升高。DJ1、PINK1或PRKN之外的其他隐性遗传PD的致病基因的遗传咨询参考常规常染色体隐性遗传病的遗传咨询。根据具体基因而定。4.X连锁遗传极其罕见
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,,20(2):8.
[2]Genereviews:ParkinsonDiseaseOverview
尘宇讲遗传