研究背景
脑积水是脑室系统中脑脊液的病理性积聚。鉴于此宽泛的定义，有学者建议将这种疾病更狭义地定义为：由于脑脊液从其产生点到吸收点的不充分流通而导致脑室系统扩张。尽管继发性脑积水常见于阻塞性脑肿瘤、软脑膜疾病、感染和出血等，这些患者通常会出现颅内压升高并表现出明显的阻塞性病理变化。然而，婴儿脑积水通常没有已知的病因或可识别的阻塞因素，因此，归类为原发性脑积水（特发性）或先天性脑积水（congenitalhydrocephalus，CH）。CH是最常见的发育性神经系统疾病，约千分之一新生儿受此影响，美国医疗保健系统每年花费超过20亿美元。CH可以发生在完全或部分脑室内梗阻（非交通性脑积水）的情况下，最常见的原因是导水管狭窄。然而，这种婴儿型脑积水通常是“交通性”的，并且脑脊液流动没有明显的物理障碍。
旨在减少脑脊液积聚的外科脑脊液分流术或内镜下三脑室造瘘术是目前的主要治疗方法。虽然这些手术可以挽救生命，但它们的发病率、并发症和失败率很高，通常需要重复手术和终生神经外科临床随诊。然而，即使在手术干预后，许多CH患者的脑室扩大仍然存在，并且分流往往没有改善该患者群体的神经发育结果。矛盾的是，一些CH患者在分流术放置时表现出正常或低颅内压。总之，这些临床表现突出了管理这种异质性疾病的根本挑战，并表明一些CH患者可能无法从神经外科干预中受益。因此，这提出了一个问题，即分流难治性脑积水的脑室扩大是脑脊液稳态的原发疾病，还是神经发育过程严重受损的相关副现象。更好地了解驱动人类CH发病机制的分子机制可以改善诊断、治疗选择和患者的预后。
也许了解CH发病机制的最有效和最无偏倚的方法是识别新的致病基因变异。动物和人类的CH遗传学研究表明，单基因遗传变异可以对CH风险产生很大影响。尽管如此，尽管有报道称多重谱系以CH作为主要表型特征，即“非单基因综合征”。识别的基因数量和由这些基因解释的CH患者比例很小。这些基因的变异预计占原发性CH病例的不到5%，尽管40%的病例已经被预测具有潜在的遗传病因。因此，大多数CH病例在遗传上仍然无法解释，这强调了继续发现基因分子机制的必要性。新的人类CH疾病基因的鉴定可以指导构建动物模型，这些模型可以帮助阐明疾病机制，催化基于新的治疗策略，并减少神经外科手术的副反应。
基因座和临床表现异质性、不完全外显率和多效性阻碍了使用传统的基于家系发现CH基因的努力。CH和其他临床异质性神经发育障碍也显示出强烈的负选择迹象，表明这些基因的遗传结构疾病由具有巨大有害影响的罕见变异组成。这些观察结果以及CH的散发性表明，很大一部分对CH疾病发病机制有作用的变异基因很可能是在人群中从头出现的。为此，病例-父母三人组（受影响的患者及其父母）的全外显子组测序(WES)是一种有效且具有成本效益的致病基因发现方法，可以对所有蛋白质编码基因组区域进行选择性测序。这使得WES成为检测罕见有害变异的合适技术，特别是当用于对大量患者及其未受影响的家庭成员进行测序时。WES最近证明了罕见的、破坏性的从头突变(DNM)和具有可变表达性和不完全外显率的传播（遗传）突变作为几种不同遗传异质NDD（包括自闭症、癫痫和智力障碍）疾病的重要机制的重要性。使用其他组学数据进行功能实验的遗传研究也发现了几个与CH.22-25相关的新基因座。在本文中，作者回顾了最近CH的基因发现工作，并讨论了WES在理解CH发病机制中的作用。作者建议WES和其他基于下一代测序的技术将成为临床诊断为CH的患者的主要诊断和预后辅助手段。
图1高置信致病基因全外显子测序在不同年代的费用比较
图2高置信致病基因外显子示意图
表1已发现的CH相关高置信致病基因列表
应用基因组测序发现先天性脑积水致病基因和信号通路
在18年前，人类基因组项目历时13年，总成本为27亿美元。在过去的20年中，技术进步和创新的多平行测序方法大大降低了基因组测序的时间和成本，比计算能力的指数增长所预测的要多，从而使下一代测序技术能够广泛应用于研究和临床环境（图1）。与最近的CH基因发现特别相关，WES应用靶向捕获外显子组（基因组的蛋白质编码区域）以及内含子区域，然后进行大规模并行测序，以识别外显子组相对于参考序列的变异。对于仅1.2%的人类基因组而言，外显子组在遗传疾病中的比例不成比例，约85.5%的外显子导致人类疾病的有害变异（图2）。在可获得先证者-母体-父系三重数据的情况下，WES还可以识别与CH发病机制高度相关的编码区和剪接位点DNM。因此，WES是一种更节省时间和成本效益的方法，用于无偏倚的CH基因发现和诊断先天性脑积水患者并且在CH以及其他先天性或神经系统疾病的基因发现中一再被证明是成功的。此外，基因组研究可以指导未来对CH发病机制的功能研究，确定潜在的疾病过程，并可能促进未来治疗方案的发展。
据报道，许多基因与CH有关联，然而，对于其中大多数，遗传密码的缺陷或功能障碍并不一定会转化为患者脑积水的临床表现。本综述旨在讨论目前已知的高可信度CH候选致病基因，如表1所示。
诊断的价值
CH影响全球数百万儿童。尽管临床上该疾病在不同患者之间看起来相似，但每个CH基因变异在某种程度上都是罕见的，并且可以构成每个患者特有的独特CH发病机制。了解每位患者的潜在遗传途径很重要，这不仅对于靶向治疗的开发，而且对于精确诊断也很重要。通常，患有遗传综合征的患者在接受特定诊断之前要等待数月或数年，这是一个具有挑战性且耗时的过程，称为“诊断奥德赛”（thediagnosticodyssey）。在年对名罕见病患者的研究中，美国从首次临床表现到正确诊断的平均时间为7.6年。此外，每位患者平均去看了8位不同的医生，并接受了3次误诊。
最近的一项分析比较了加拿大罕见病患者和未确诊患者，发现对确诊患者有多重好处。除了增加获得特定疾病治疗的主要积极医学影响外，诊断还提供了积极的社会影响，例如作为患者加入特定疾病支持小组的能力，以及积极的个人影响，包括患者报告的更高的赋权感和自信心，以及进行生活规划和生殖决策的能力。这些因素都显着促进了诊断的积极结果和满意度，并提高了患者的整体生活质量。虽然没有关于对已知致病突变的CH患者进行个性化治疗的报告，但个性化治疗已经开始用于几种罕见疾病，包括乙琥胺治疗GNB1脑病，左旋多巴治疗CTNNB1/β-连环蛋白缺陷性肌张力障碍，5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷治疗AMPD2相关脑桥小脑发育不全，这表明靶向基因治疗可能很快为接受基因组测序的CH患者取得成果。此外，基因诊断CH的能力开启了通过基因变异对手术结果进行分组分析的可能性。目前，没有这方面的数据。这种分析最终可以预测对分流的反应和/或帮助改善患者预后。
未来发展方向
尽管WES有可能增强CH患者的临床治疗，但其诊断能力存在局限性；具体而言，在以下情况下：1)缺乏真正的遗传病因；2)在WES未捕获的基因组区域（例如启动子、增强子和分支剪接位点）中具有遗传病因；3)对染色体异常的检测阈值较低；4)外显子组区域的遗传病因无法捕捉。在某些领域，进一步研究、新技术和共识指南可能会提高WES在CH诊断中的效用。
未知显著性变异的分析
随着基因组医学变得越来越普遍，越来越多的基因变异正在被鉴定出来。许多这些改变是在以前未描述的基因中或在其他未知的临床意义的区域中。解释遗传变异重要性的传统遗传方法，例如病例对照或共分离研究，需要大样本量，这限制了对罕见、新型或独特的致病实体的发现。先前描述的致病性的计算预测在变异过滤中很有用；然而，它们缺乏临床转化和直接应用于患者护理所需的高置信水平。此外，使用当前的美国医学遗传学学院致病性分类器进行注释，并通过国家级数据库共享数据。信息）可以为未来的诊断工作提供不断增加的对疾病的理解。
持续研究
随着新的CH相关基因的发现加速和已知基因表型的进一步定义，CH全基因谱的更清晰图景正在成为焦点。这些新见解揭示了以前未知和未被充分认识的基因突变和改变作为致病因子的重要性，因此，正在积极重新定义我们对许多疾病病理学的定义，例如CH。随着我们知识的不断增长，以前未知意义的变异很可能成为诊断参数，而被认为仅限于儿科人群的表型可能会在成人中进一步定义。此外，定期检查未确诊患者并收集样本也很重要。多项研究报告称，在初始分析几年后对数据进行再分析，诊断率从+5.9%增加到+22.0%。然而，令人惊讶的是，尽管有改善患者预后的潜力，但没有官方指南或有关样品再分析的规定，因此很少执行。年的一项研究报告称，接受调查的21个实验室中只有一个持续研究未确诊病例。因此，对管理未确诊病例定期审查的通用*策和法规的临床和科学需求仍未得到满足。使这成为一种普遍的做法不仅会改善个体患者的临床管理，还会增加可用于研究的具有独特突变的患者队列，因此有可能对我们对遗传疾病的理解产生有意义的影响。
多组学分析
随着数据可用性的增加和新分析技术的不断发展，整合多种模式的患者数据，包括基因组学、转录组学、表观基因组学和表型组学，可能为发现CH基因、表型簇和通路参与提供一种新方法。最近对CH和其他先天性神经系统疾病的一些研究应用了综合多组学方法，但广泛采用可能会彻底改变CH基因组学领域，推动新发现并为未来对了解甚少且异质性很强的疾病的功能研究提供信息。
阅读体会
先天性脑积水(CH)以脑脊液清除不完全和随后脑室扩大为特征，是最常见的先天性脑部疾病。缺乏治疗CH的策略反映了对潜在发病机制的了解不足。在此，作者概述了人类遗传学研究中CH发病机制的最新发现，并讨论了这些发现对CH治疗的影响。这些组学数据的结果有可能根据分子命名法对CH进行重新分类，这可能会提高遗传咨询、结果预测和治疗分层的准确性。除了对患者的直接益处之外，基因组数据还可以为未来的临床试验提供信息，并促进非手术、分子靶向疗法的发展。因此，作者提倡神经外科学界在临床实践中进一步应用基因组测序，作为评估和管理CH患者的诊断辅助手段。
译者简介
钟俊杰，医学博士，神经外科专业，毕业医院。博士期间师从朱剑虹教授，从事认知障碍与神经再生，及干细胞研究。
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