这是一份医院，年11月28日发布在国际权威期刊上的一篇研究报告。
肺癌是最常见的肿瘤类型，容易发生对侧肺，骨和脑转移。我们在年11月报告了一名44岁的女性，被诊断患有多发性转移性肺癌。在清除脑部转移瘤后开始了口服靶向药物治疗，大多数病变在28个月内保持稳定。
年3月，发现颅内多发转移以及第三脑室和侧脑室积水，以及骨，肾上腺，肝转移。氢气单药治疗一个月后开始控制肿瘤。4个月后，多发性脑肿瘤的大小明显减少，第三脑室和侧脑室的脑积水量明显减少。
一年后，所有脑瘤都消失了，肝，肺转移无明显变化。这些数据表明，在标准治疗失败后，氢气单一疗法可有效控制肿瘤（尤其是脑部肿瘤），并延长了生存时间。
研究背景：
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球第二大最常被诊断的肿瘤，并且是与癌症相关的死亡的主要原因。
关于NSCLC的转移，有一些优先部位（骨34.3％；肺32.1％；脑28.4％；肾上腺16.7％；肝13.4％）。在所有病例中，NSCLC转移至大脑的比例为10％至25％。这种类型的传播会导致明显的发病率和死亡率，据报道5年生存率为3.6％。
在过去的三十年中，未观察到NSCLC转移至大脑的患者的5年生存率有显着变化。患有脑转移的NSCLC患者的短期生存是由于缺乏有效的疗法。由于血脑屏障，标准化学疗法无效。放射治疗和神经外科被认为是局部治疗方法。种分子靶向疗法和免疫疗法被认为是全身疗法。
在年，Wang等人7报道了将不同浓度的氢气输送到两个用于肺癌细胞的培养系统中（A和H）。他们发现细胞分裂，迁移和渗入组织的能力被显着抑制，并且细胞凋亡得到了加速。
另外，用氢气治疗肺癌荷瘤小鼠4周，肿瘤体积减少了25％。这些现象的原因是氢可以降低肺癌细胞中3号染色体（SMC3），SMC5，SMC6的结构维持表达。
同样在年，Akagi和Baba8报告了IV期结肠癌患者的氢气单一疗法的结果。他们发现，持续吸氢会降低患者血液中程序性死亡（PD）-1+CD8+T细胞亚群的比例，并在几个月后降低约60％。经过3年的随访，无进展生存期和总生存期显着延长。
在这里，我们报告了一名诊断为NSCLC和多处转移的44岁女性。切除颅内转移瘤并进行靶向药物治疗后，结局良好，但经过28个月的治疗后，NSCLC转移了（脑，小脑，肺，肝，骨骼和肾上腺）
根据上述文献，她接受了氢气吸入，并且脑转移在4个月后消失了。治疗1年后未发现颅内复发，其他转移部位保持稳定。
案例介绍
年11月，一名44岁的妇女因站立时头昏眼花和不稳定而入院。通过胸部计算机断层扫描（CT）和颅骨磁共振成像（MRI）检查，我们在左颅腔和右肺中发现了多个肿瘤。
颅内肿瘤切除后，病理研究提示转移性肺腺癌。基因测试表明第19外显子的表皮生长因子受体（EGFR）基因发生突变。她开始服用吉非替尼片（Iressa?，mg，每天一次）。直到年6月，颅内和肺部肿瘤得到了良好的控制（图1）。
图1.治疗前后头部的脑后MR成像。年11月，该患者被发现患有脑转移（左4.4×3.1cm）和小脑转移（右4.0×3.1cm）肺癌。切除和靶向药物治疗后，在19个月后没有复发转移。实线箭头=脑转移；空心箭头=小脑转移。
年9月进行审查时，该病已进展。开始培美曲塞和厄洛替尼的组合，并再次控制肿瘤。颅内和肺部肿瘤于年3月再次进展，针对性治疗方案已调整为盐酸可替尼（mg，tds）。
2周后，患者突然主诉呼吸困难和说话困难。头部的增强MR成像显示左颅腔内有多个结节转移。第三脑室和侧脑室积水，最大病变位于额叶（1.9×1.4cm）（图2A））。
计算机体层摄影术显示，右肺上叶病变扩大（1.2×0.6cm），右肺下叶，纵隔，肺门（1.7×1cm），第七胸廓处发现新转移灶脊柱和左肾上腺。患者拒绝放疗和脑部手术，签署了氢治疗的知情同意书，并同意公布该病例。
图2吸氢前后头部的脑后MRI。（A）在年4月，该患者的脑部（左侧为两个较大的肿瘤，分别为2.5×3.0cm和2.4×2.8cm）和小脑（右侧为1.3×1.8cm和1.2）具有多个转移灶（白色箭头）×0.7厘米代表两个较大的肿瘤）。
而且，第三脑室和侧脑室扩张并积水。（B）吸氢4个月后，肉眼可见的所有肿瘤均消失，心室形状恢复正常。（C）吸入1年后（年4月），未发生复发。
从年4月开始，患者开始吸氢并且在此期间未接受其他治疗。氢氧雾化器通过水电解产生3L/min的氢气。通过气相色谱法测量，所产生的气体由67％的氢气和33％的氧气组成。使用特殊的口罩，患者每天在休息时继续吸入氢气3-6小时，即使症状明显缓解也没有中断。
4个月后，大多数脑转移消失了，第三脑室和侧脑室的脑积水量均减少了（图2B）。1年后，所有可见的脑肿瘤均消失，肝和肺的转移无明显变化（图2C））。
患者开始进行氢单药治疗前，癌胚抗原（CEA，29.44ng/mL），碳水化合物抗原-（CA，U/mL）和细胞角蛋白片段抗原21-1（CYFRA21-1，12.1ng/mL）的水平升高。
在治疗4个月后，这三种标志物的血清水平持续下降（分别为21.6ng/mL，83U/mL和8.5ng/mL），并且在治疗1年后接近（但仍高于）参考范围（分别为12.3ng/mL，61U/mL和5.9ng/mL）（图3）。
图3氢吸入前后血清肿瘤标志物的检测。每个图中的红线和下部区域代表正常范围。缩写：CEA，癌胚抗原；CA，碳水化合物抗原；CYFRA21-1，细胞角蛋白片段抗原21-1。
讨论区
通常，NSCLC细胞倾向于转移到大脑，骨骼和肾上腺，腺癌转移到大脑，鳞状细胞癌则转移到骨骼。确切的归巢机制以及癌细胞与这种新基质的通讯方式尚不清楚。
NSCLC细胞的脑转移与各种信号通路密切相关，其中一些涉及氢气的参与。年，Bleckmann等[9]报告说，在Wnt途径中，T细胞因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF-1）在转移至大脑的人肺腺癌中独立于β-catenin发挥作用。
年，Kafka等[10]报道了腺癌脑转移中小鳞状（DVL）-1，DVL-3，E-cadherin和β-catenin的表达改变，这再次表明Wnt信号传导的重要性。Lin等11（年）首次证明氢气抑制Wnt/β-catenin信号的异常激活。
EGFR和MET是肝细胞生长因子（HGF）受体之间的串扰，已在转移到大脑的腺癌中报道。这不是直接的相互作用，而是通过有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）激活发出信号。
年，Yang等人13发现，含氢盐水可以减少心脏纤维化大鼠模型中p38MAPK和Smad2/3的磷酸化。
年，Guan等人14报告说，氢气可以通过抑制p38和c-JunN末端激酶（JNK）的氧化应激依赖性激活来缓解慢性间歇性缺氧引起的肾脏损伤。Zhang及其同事在血管平滑肌细胞增殖和迁移实验中也证明了相似的结果。
Han等人的研究表明，sirtuin（SIRT）1在脑转移中高表达，[16]几位学者已证明氢可以在不同模型中抑制SIRT1信号传导。17-19这些研究表明，氢气对非小细胞肺癌的脑转移的唯一的治疗效果。
几项有趣的研究集中于比较原发性肺癌与转移至脑部和骨骼之间的基因组变化。假设是这两者之间可能存在克隆多样性。
在我们的患者中，脑转移与其他肺外转移之间存在相当大的差异。这很可能是由于不同转移位点的克隆多样性所致，导致对氢吸入的敏感性存在显着差异。
与许多专注于单个基因/蛋白质的生物标志物研究一样，可能会发生选择偏倚或过度解释。沉等发现与其他肺外部位相比，脑转移中与转移相关的肺腺癌转录本1（MALAT1）的水平更高。
一项类似的研究搜索了脑转移基因，并发现了上皮-间质转化（EMT）的调节剂。前B细胞白血病同源盒（PBX）调节蛋白1（PREP1）的过表达会触发EMT，而PREP1下调会抑制EMT的诱导，以响应转化生长因子-β的表达。
PREP1调节对SMAD3的敏感性，并诱导Fos相关抗原（FRA）-1的表达。肺肿瘤细胞中PREP1触发的间充质变化需要FRA-1和PBX1。PREP1诱导的EMT与肺部定植增加有关，并且已在人脑转移中发现PREP1积累。
当研究激活素受体样激酶重排的腺癌时，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1基因的扩增与脑转移密切相关。尽管在那些情况下内脏转移更多，但腺癌脑转移中FGFR1扩增的频率是原发肿瘤的五倍。
此外，CXC主题趋化因子受体（CXCR）4似乎在脑转移中起作用。已显示CXCR4蛋白在有脑特异性转移的患者中高度过表达，但在有转移至其他器官的NSCLC患者和无转移的患者中明显较少。
同样，据报道，在脑转移瘤中，整合素和金属肽酶结构域9（ADAM9）的表达相对要高于原发性肺肿瘤。ADAM9通过促进组织纤溶酶原激活物介导的CUB结构域蛋白1的裂解，调节肺癌细胞向脑的转移。
我们是第一个报告氢对非小细胞肺癌脑转移疗效的研究。我们的患者吸入氢可以存活超过1年，并且诸如血清肿瘤标志物等指标正在不断改善。
我们探讨了氢抑制该患者NSCLC脑转移的可能原因（例如Wnt/β-catenin信号传导，MAPK和SIRT1的TCF/LEF-1和DVL-1/3），并提出了信号传导表达的差异脑转移与其他肺外转移之间的分子（例如MALAT1，EMT，PREP1，FGFR1，CXCR4和ADAM9）。
吸氢可能以不同的方式对我们的患者进行治疗。例如，氢通过降低环氧合酶2的活性或激活抗凋亡蛋白激酶B的表达来发挥神经保护作用。
氢还可以抑制促凋亡因子（如JNK和caspase-3）的表达。氢吸入能下调各种促炎细胞因子的表达，包括白介素（IL）-1β，IL-6，肿瘤坏死因子α，细胞内粘附分子-1，高迁移率族框-1，核因子-κB和前列腺素-E2。
上述机制是否与氢的治疗作用有关，必须通过进一步的研究来证实。