北儿神外周刊
第29期
儿童视路胶质瘤的诊治新理念
作者：葛明-国家儿童医学中心，首都医科医院神经外科
摘要儿童视路胶质瘤是原发于视觉通路的一种特殊的低级别胶质瘤，外科切除肿瘤的程度一直存在争议，低龄儿童的化疗和年长儿童的放疗是当前国际上的主要治疗手段。手术面临的最大的问题在于如何保护患儿的视力和视野不受损伤，术中在切除肿瘤的同时会牵拉甚至损伤视觉纤维，因此我们认为不应盲目追求肿瘤全切除，应在保护视觉纤维的基础上尽可能多切，即达到最大程度安全切除。后续再辅以放化疗控制残余肿瘤，这样可以保障患儿较长的生存期同时减少对患儿生存质量的影响。
基金项目：首都临床特色应用研究项目（Z00）
正文儿童视路胶质瘤(opticpathwaygliomas，OPGs)是起源于视觉通路（包括视神经、视交叉、视束、视放射）或下丘脑的低级别胶质瘤，也有文献称视神经-下丘脑胶质瘤。
OPGs占儿童颅内肿瘤的3%-5%,占儿童幕上肿瘤的15%，75%发生于10岁以下儿童[1]，具有病史长、肿瘤生长缓慢的特点，病理以毛细胞型星形细胞瘤(WHOI级)和毛细胞黏液样星形细胞瘤(WHOI级)多见，纤维型星形细胞瘤(WHOⅡ级)等少见。
OPGs的临床表现多样，预后亦存在较大的差异，有的可自然消退，有的保持稳定，还有的会播散甚至导致死亡，目前国内外学者对OPGs诊断和治疗仍存在一定的争议[2]。
一、OPGs的临床特征
在OPGs总人群中，国外文献报道OPGs和神经纤维瘤病I型（neurofibromatosistype1，NF-1）存在密切联系。Nicolin等[3]报道NF-l相关OPGs所占比例约为59％，并且认为是否合并NF-1是决定肿瘤生物学行为的重要因素。Opocher等[4]系统回顾了OPGs的相关文献，提出儿童OPGs中NF-1的发病率为20％～50％，且合并存在NF-1的患者预后更好。
然而，国内田永吉等[5]报道的53例OPGs患者中，有2例符合NF-l的诊断，仅占3.7％，并认为这两种疾病的联系在不同种族之间可能存在差异。我们推测：与NF-l相关的OPGs多局限于视神经，这些患儿多就诊于眼科，未被国内资料统计在神经外科的数据中。而散发的OPGs患儿因多累及视交叉及视交叉后部，肿瘤较大或部分有囊变时可继发梗阻性脑积水，这些患儿才到神经外科就诊并手术。在我国未来如果能将儿童肿瘤进行全部统一登记，可能会避免因学科不同而导致统计数据的偏差。
OPGs最主要的临床表现是对视力的影响，其他临床表现还有视野受限、眼震、突眼等眼部症状；内分泌功能异常、尿崩、性早熟等内分泌症状；梗阻性脑积水导致的颅内压升高症状；其中有部分婴幼儿会表现出极度消瘦、皮包骨头的“恶病质”状态，该现象最早于年由Russel发现并描述，并被命名为间脑综合征（diencephalicsyndrome，DS）。
目前对DS的研究主要以病例报道为主，其发病机制目前尚未明确，有学者提出以下假说[5]：（1）肿瘤分泌或压迫下丘脑造成β促脂素产生增加，从而导致皮下脂肪大量分解；（2）DS患儿的分解代谢大于合成代谢，其能量消耗高于正常婴幼儿的30%～50%；（3）婴幼儿的下丘脑未发育成熟而对机械压迫敏感，进一步导致下丘脑功能障碍和机体代谢紊乱；（4）肿瘤细胞因子（IL-1、IL-6、IFN-c、TNF-a）的参与导致了DS患儿恶病质的产生；（5）转录激活子4(activatingtranscriptionfactor4,ATF4)/自噬相关蛋白5(autophagy-relatedprotein,ATG5)轴在下丘脑的神经元具有调节脂质代谢的功能。还有学者推测是下丘脑的相关神经元或内分泌轴发生了功能障碍，继而导致患儿的脂质代谢紊乱，但这一观点尚需进一步的研究证实。如果是肿瘤的占位效应引起下丘脑结构和功能障碍，为何其他临近下丘脑的肿瘤如颅咽管瘤却很少引起DS？DS主要由下丘脑和视交叉部位的低级别胶质瘤引起，而引起DS的其他肿瘤却极为罕见。DS与OPGs的关系密切，OPGs患者是否会均存在不同程度的消瘦倾向？以上问题尚需在未来的临床工作中进一步研究探索。
二、OPGs的诊断
对于OPGs的诊断，国外学者常以影像学诊断和眼科检查作为确诊依据，而现今我国还是以病理学结果做为诊断标准。OPGs在影像学上有比较典型的特征，较其他肿瘤相对容易确诊。OPGs内部血管丰富，在MRIT1增强像上肿瘤常表现为明显强化，但并不表示肿瘤的恶性程度高，不同于其他胶质瘤的是，OPGs内部的血管具有完整的血管壁，其强化机制类似于脑膜瘤，而并非像其他胶质瘤那样是由于对比剂通过未成熟的新生血管壁渗入肿瘤组织间隙所造成，所以OPGs周围很少出现水肿。
目前，国内外大多数学者采用根据头颅MRI表现的Dodge分型标准：I型是肿瘤仅累及单侧或双侧视神经；II型是肿瘤侵犯视交叉，伴或不伴视神经临近结构的受累；Ⅲ型是肿瘤侵犯下丘脑及临近结构，容易导致第三脑室受压，引起脑积水。诊断为DodgeII型及Ⅲ型的OPGs，适合于神经外科手术治疗，但由于肿瘤累及视交叉、下丘脑等重要结构，不适合行肿瘤全切除术。罗世祺教授[9]曾根据肿瘤生长部位将OPGs分为三型：视神经胶质瘤（眶内型和颅眶沟通型）、视交叉型胶质瘤和视交叉-下丘脑胶质瘤。Allen等[10]认为视交叉型胶质瘤多为毛细胞型星形细胞瘤，而下丘脑胶质瘤多为纤维型星形细胞瘤。
三、OPGs的治疗
1.随访观察：20世纪90年代就有学者发现一些颅内低级别或高级别星形细胞瘤可发生自然消退[11]，OPGs就是其中之一。年，Brzowski等[12]首次采用MRI证实了1例伴有NF-1的2岁男童发生了OPGs的自然消退，此后又有学者报道了类似伴或不伴有NF-1的OPGs自然消退现象，Rozen等[13]也认为,伴有NF-1的OPGs发生自然消退的可能性更大。
对于OPGs自然消退的机制有学者提出以下假说[14]：（1）细胞因子介导的肿瘤血管萎缩导致体积减小；（2）星形细胞会随时间的推移而停止增殖并逐渐凋亡；（3）肿瘤细胞引发免疫反应，从而导致肿瘤细胞被清除；（4）肿瘤细胞的程序性死亡；（5）胶质瘤分泌的细胞基质被吸收。尽管OPGs自然消退的机制目前还未明了，但国外学者发现NF-1相关的OPGs具有明显的惰性，而不伴有NF-1的OPGs往往体积巨大或进展迅速[15]。
基于以上研究发现，我们对于无突眼症状或无视力、视野改变的患儿，倾向于首选保守观察，定期进行眼科学及影像学检查。年NF-l相关OPGs的诊断及治疗指南规定：≤8岁的NF-l患儿应每年进行一次全面的眼科检查，目前尚不推荐MRI作为筛查方法之一。此外，对于无症状且眼科检查正常的患儿，视觉诱发电位检查亦非必要的检查项目。对于8～18岁患儿，推荐每2年进行一次眼科学检查。Dutton等[16]报道了例未接受任何治疗OPGs,总体死亡率为5.3%，21%的患儿出现肿瘤进展。
2.化疗：目前，国际上倾向于将化疗作为全年龄段儿童OPGs的首选治疗方法[17]。我们认为，对于3岁以下的患儿，化疗可为其中枢神经系统的发育争取时间；另外，OPGs若出现脑脊髓播散转移则只能采用化疗。Rakotonjanahary等[18]分析-年采用化疗的例OPGs患儿，其5年生存率为95%，10年生存率为91.6%，15年生存率为80.7%，化疗方案为以卡铂及长春新碱的传统化疗方案。Packer等[19]采用卡铂和长春新碱对患儿进行化疗(诱导期10周，维持48周)，结果显示，2年的无进展生存率为75％，3年为68％，尤其是对于5岁的患儿效果更好。Fisher等[20]对例患者进行多中心回顾性分析后发现，在完成化疗(卡铂、长春新碱联合方案)后，1/3的患者视力有改善，40％的患者视力无变化。Moreno等[21]也通过系统性分析得出类似结论，即虽然化疗可减小或者控制肿瘤的体积，保留或改善患儿视力及内分泌功能，但其效果并不理想。此外，尚有TPCV组合(硫鸟嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱)、低剂量顺铂和依托泊苷方案以及替莫唑胺治疗方案等，均取得了一定的疗效。
但由于目前尚未出现有效的靶向治疗药物，所以目前化疗只能作为病情进展时延迟放疗或手术的补充手段。随着分子生物学的发展及相关靶向性药物的研制，未来化疗可能成为OPGs的主要治疗手段。
3.放疗：由于放疗可能导致明显的并发症和副损伤，如内分泌疾病(生长激素缺乏、尿崩症、性早熟及睾酮缺乏等)、血管病变、卒中、智力减退、继发性肿瘤生长、白内障、放射性视网膜病以及放射性视路、下丘脑坏死等，国际上建议应用于≥５～７岁的患儿。
因此，目前OPGs的治疗原则是尽可能延迟放疗的应用，其目的在于阻止肿瘤进展或复发。我们推荐＞3岁的OPGs患儿，应给予放疗，且放疗会显著有效。田永吉等[5]也认为术后是否放疗对OPGs患儿的无进展生存有显著差异。新放疗技术有助于减少并发症的发生，目前逐渐由传统的三维适形放疗过渡至直线加速器为基础的立体定向多分割放疗，再到质子治疗。立体定向分割放疗的结果显示，15例OPGs的5年生存率达90%,还可降低放疗的并发症，其前景比较乐观[22]。
4.手术治疗：OPGs的手术指征目前尚未统一。活组织检查术对视力影响较小，但肿瘤残留易导致80%患儿术后复发；大部肿瘤切除术可以降低肿瘤负荷，提高肿瘤的治疗效果，但手术会导致失明的风险增加。Ahn等[23]报道约75%的OPGs患儿术后发生视力减退。
我们的经验是手术一般可作为OPGs晚期的治疗方式，特别是有颅内压增高、伴有脑积水的患儿，需要手术切除部分肿瘤，同时打通脑脊液循环通路，缓解脑积水，还可避免因患儿终身携带分流管导致的各种并发症；毛细胞型星形细胞瘤内部血管虽丰富，但血管具有完整的血管壁，因此手术时电凝止血相对容易。
手术切除范围与肿瘤再进展时间无相关性，故肿瘤根治术弊大于利。手术的主要作用是提供病理诊断，缓解肿瘤对视路结构和脑室系统的压迫，为术后给予辅助性放疗或化疗做准备。若OPGs患儿伴有间脑综合征，肿瘤大部分切除后，体重通常都能迅速增长1～2Kg，但其生理机制尚不清楚。
近5年来，随着弥散张量成像等新技术的出现，医院神经中心与北京市神经外科外科研究所合作开展在术前行视觉纤维重建，采用手动勾画感兴趣区法处理图像，提取T1加权磁化强度预备梯度回波序列(T1-MPRAGE)扫描序列中的图像，在轴位像上依次在双侧视神经、视交叉，包括肿瘤及其周边近似正常组织上选取多个种子区域,以明确肿瘤与视觉通路的位置关系，视觉纤维重建成功率达90%[24]，明显高于年Lober等[25]在磁共振弥散张量成像（DTT）视觉通路的重建成功率（65%）。
我们在国际上首先根据视觉纤维与肿瘤的解剖位置关系将OPGs进行分型，提出3种分型：即膨胀内生型；膨胀外生型；弥漫内生型，并以此来指导在导航下手术的策略并评估患儿的预后，从而提高患儿的视力保护率。结果显示膨胀外生型的预后最好，其中有7.7%（3/39）达到肿瘤近全切除，且术后视力可较术前有所提高；膨胀内生型预后中等，肿瘤切除率为60%～90%；弥漫内生型预后较差，肿瘤的切除率仅为30%～50%。由75%的OPGs患儿术后视力能够维持原有的程度或视力有好转。与Ahn等[23]报道术后有25%的维持原有视力比较，本研究团队的手术大大降低了手术损伤视功能的风险，显著保护了视觉功能。
对于绝大多数颅内肿瘤来说，全切除肿瘤对预后非常有益。但对于OPGs的手术不能盲目追求全切除，因为过度切除肿瘤会增大损伤视觉通路和下丘脑的风险，导致出现严重的手术并发症（包括视力受损、失明、内分泌紊乱、下丘脑功能障碍、甚至死亡等），这种理念逐渐被全国的小儿神经外科界同仁所认可。最佳的治疗方法是在避免损伤视觉纤维的基础上行肿瘤切除，这样既可最大限度保留视力，又减少肿瘤复发的风险，术后再辅予适当的化疗和（或）放疗等综合治疗。患儿的视力可获得更好保护，提高患儿的生活和学习质量，减轻个人、家庭和社会的负担。希望我国的小儿神经外科和放化疗科的医生们共同协作，努力提高该病的诊治水平。
参考文献：略
本文作者葛明主任医师教授博士研究生导师，现任国家儿童医学中心（北京）首都医科医院神经中心主任兼神经外科主任。年就读于北京医科大学临床医学系，年医院从事神经外科临床工作。曾任功能神经外科病房副主任、小儿神经外科病房主任。年5月调入医院。工作以来参加神经外科手术余例，第一作者或通讯作者发表学术论文30余篇（SCI6篇），参编论著4部。现任福棠儿童医学发展研究中心神经外科专业委员会主任委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿学组副主委、中国妇幼协会小儿神经微创学组副主委、中国医药教育协会小儿神经外科分会副主委等学术职务。师从我国神经外科奠基人王忠诚院士及“亚洲第一刀”张俊廷教授，对儿童视路胶质瘤、鞍区肿瘤、三脑室后部肿瘤、后颅窝肿瘤和脑干肿瘤，癫痫的外科治疗及VNS治疗，肌张力障碍的DBS治疗，具有很丰富的临床经验和手术操作能力。主持和参与过10余项国家级、省部级科研课题。现主持北京市首都特色基金一项，作为骨干参加国家科技部“十三五”支撑计划二项。年获得北京市科学技术成果二等奖。年获得中华医学科技进步三等奖。年获得教育部科学技术成果二等奖。年获医院新技术新项目一等奖。年获医院新技术新项目一等奖。年获医院新技术新项目三等奖。年获医院贾立群式品牌团队。年获医院贾立群式先进个人。-年获首都医科大学儿科医学院优秀教师。年荣获“敬佑生命，荣耀医者”专科精英奖-神经外科。
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